尼安德塔人與穿越時代的腸道菌！與古代人共生，是怎樣的微生物？ 原載於泛科學
人體內外住著許多微生物，腸道、皮膚、生殖器官、口腔等部位有不少微生物與人共生，可謂小小生態系。這些迷你生物們種類繁多，多半無法人為培養，從前難以研究。
圖／取自 PHIL MARDEN
受惠於科技進步，如今可以直接定序樣本中所有 DNA，拼湊不同生物的基因組。因此即使是無法培養、甚至是前所未知的微生物，都有機會被新的辦法找到。
同樣概念也能用於古時候的樣本，了解古代的共生微生物。最近有 2 篇論文發表，分別探討和古代人類共生的口腔與腸道菌。
從牙結石獲得古代口腔微生物
研究古人口腔中的微生物，比研究皮膚、腸道等其他部位容易。這是因為軟組織很難保存，即使有軟組織，除了冰人奧茲等罕見案例之外，裡頭的微生物也很難留下蹤影；相較之下，口腔中的各種成分卻常常會進入牙結石，和牙齒一同遺留至今。
過往曾有一些古代智人牙結石的研究問世，而距今數萬年之久的尼安德塔人，也有過幾件樣本發表。
這次的兩篇新論文，除了 15 個已知樣本之外，又獲得 109 個新的牙結石；這總共 124 件的樣本，分別來自美洲的吼猴，非洲的大猩猩、黑猩猩，數萬年前的尼安德塔人和智人，以及更近期的智人。[1, 2]
貢獻牙結石樣本的古代、現代智人們。圖／取自 [參考資料 1]
各種靈長類動物之間，有些共通的微生物款式，由此可以推論，某些微生物，與靈長類應該有著長期的共生關係，也許超過千萬年。口腔中的微生物，主要有鏈球菌屬（Streptococcus）、放線菌屬（Actinomyces）、細梭菌屬（Fusobacterium）、棒狀桿菌屬（Corynebacterium）幾大類。
研究微生物常常碰到的困難是，近親彼此間變化太多，也有很多不知道的款式。這回由人類牙結石取得的口腔微生物們，根據遺傳差異總共可以歸類為 27 個屬（genus）的層級，可是其中 3 群竟然連名字都沒有。
也就是說，儘管它們曾經是人類口中主要的微生物，整個屬卻都沒有已知的資訊。對於共生微生物，還有太多未知之處。
貢獻牙結石樣本的尼安德塔人們。圖／取自 [參考資料 1]
歐洲智人與尼安德塔人，口腔共享微生物？
這回獲得年代最早的樣本，是距今約 10 萬年的尼安德塔人，來自東歐的塞爾維亞 Pešturina 遺址，其餘數萬年前的尼安德塔人，則位於西班牙、比利時、義大利。
有趣的是，早於 1.4 萬年前的歐洲智人，和更早的尼安德塔人有類似的口腔微生物組成；晚於 1.4 萬年的歐洲智人卻明顯不同，接近後來的智人。已經知道距今 1.4 萬年過後有不少移民進入歐洲。看來狀況是：不同人群，也攜帶不同的口腔微生物。
歐洲較早智人的口腔微生物，和尼安德塔人有直接關係嗎？口腔微生物的形成和寶寶的照顧者有關，研究者因此推論，當初進入歐洲見到尼安德塔人的智人，雙方有過小孩，也獲得了尼安德塔人的口腔微生物。[3]
超過 4 萬年的歐洲智人（以 Zlatý Kůň 為代表）和後來歐洲、亞洲人的遺傳關係。非洲以外的智人尚未分家以前，已經與尼安德塔人發生遺傳交流；但是歐洲較晚的智人，遺傳上和較早的智人移民沒有直接關係。圖／取自 A bumpy ride to the re-discovery of Zlatý Kůň
問題是，上述推論不符合已知證據。智人繼承的尼安德塔人 DNA 皆來自超過 5 萬年前，非洲外族群尚未分家以前的階段。超過 4 萬年前進入歐洲的智人，確實見過尼安德塔人，有些人還有過更多遺傳交流；但是他們後來都滅團了，和更晚的歐洲智人沒有直接關係。[4, 5]
與尼安德塔人擁有類似口腔微生物，距今 1.4 到 3 萬多年前的歐洲智人，非常可能是在尼安德塔人消失以後才進入歐洲，其實沒有見面的機會。雙方的口腔微生物之所以相似，我想並非來自直接交流，而是另有原因。
即使沒有農業，智人與尼安德塔人都吃很多澱粉？
另一項值得一提的發現是，尼安德塔人與智人的口腔，都存在不少會消化澱粉的鏈球菌型號。如果飲食中沒什麼澱粉，這類微生物不太可能這麼豐富；由此推論，尚未發明農業的智人，甚至是尼安德塔人，或許平時都攝取不少澱粉。
美國的猶他，富含澱粉的野生馬鈴薯 Solanum jamesii。考古研究發現，尚未出現農業的一萬年前，當地人已經會食用這種植物。圖／取自 Starch granule evidence for the earliest potato use in North America
古今的智人飲食可謂千變萬化，即使沒有米、麥、玉米等農作物，不依賴農業，光憑採集塊根、塊莖、果果等食物，也能獲得大量澱粉。
至於尼安德塔人吃什麼，目前了解仍很有限。有些研究認為尼安德塔人主要吃肉，尤其是大型植食動物的肉。這回提出的大量澱粉，仍是需要驗證的論點。
我個人的想法是，即使沒有農業，仰賴所謂的採集、狩獵、漁業，不同時空的智人飲食也差異很大，尼安德塔人或許也是如此。有些吃肉當主食，有些大量攝取澱粉，搞不好更接近實際狀況。至今取樣非常有限下，難以評估尼安德塔人的飲食多元性。
尼安德塔人會吃草嗎？圖／取自 Mauricio Anton
一千多年前美洲古人的腸道菌
住在腸道的微生物們會影響消化、免疫等功能，近年來知名度大增，可能連榕樹下的阿伯都知道。
近日發表的另一項研究，獲得了距今 1000 到 2000 年前，幾位美洲古人的腸道菌。取樣腸道菌通常不會深入腸道，而是由糞便採樣。新研究也是如此，稀有的樣本來自美國西南部 3 處遺址的糞便化石。[6, 7, 8, 9, 10]
研究者嘗試 15 個樣本，成功 8 個，定序當中所有 DNA 後，總共拼湊出 498 種細菌的基因組。這兒想要探索的對象是「古代」「腸道菌」，排除疑似非古代的樣本後剩下 209 個，其中只有 181 種源自腸道，最有機會真的是古代人的腸道菌。
微生物數量多、突變多，品系差異千變萬化，大部分不在人類的認知內；這類研究方法又是靠拼湊 DNA 推測，沒有獲得完整的真正細菌。因此這兒的「種」和一般講的物種不太ㄧ樣，指的是 species-level genome bin，簡稱 SGB。為求方便，本文直接寫成種。
181 種古代腸道菌中有 39%，也就是 61 種之前沒有見過。它們或許已經消失，或是古代美國西南部獨特的款式。探索古代微生物時，發現未知的微生物算是常態。
古代與現代的史密斯甲烷短桿菌，根據基因組差異建構的演化樹。紅色是來自古代美洲人的樣本。圖／取自 [參考資料 6]
呼應人類大歷史的腸道共生關係
古代和 789 位現代人相比，大部分腸道菌種類還是共通的，不過遺傳上有點出入。古代樣本拼湊出 2 款 Methanobrevibacter smithii，中文姑且稱之為「史密斯甲烷短桿菌」。甲烷短桿菌常常在腸道發現，它們不是細菌，是古生菌（archaea，也叫作太古生物）。
超過一千年的 2 款史密斯甲烷短桿菌，遺傳上彼此最相似，落在現代樣本的 DNA 變異之內。估計所有這類古生菌共同祖先的年代，介於距今 5.1 到 12.8 萬年之間，平均 8.5 萬年前。似乎是智人祖先離開非洲時，裝在肚子裡，一起帶著走的腸道菌之一。
有意思的是，美洲古代古生菌和最近同類分家的年代，介於距今 1.6 到 4 萬年之間，平均 2.7 萬年前。倘若估計正確，大概落在智人移民美洲，與亞洲漸漸分家的年代範圍。
這些與人共生的微生物，也隱藏著遷徙移民史的線索。
在 PCA 之下的腸道菌組成，古代美洲人較類似非工業化社會的現代人，不像工業化社會的現代人。圖／取自 [參考資料 7]
尚未工業化，沒有抗生素的年代
生活環境、日常飲食，都是影響腸道菌組成的主要原因。和 789 位現代人相比，古人的腸道菌較接近非工業化社會的人，和工業化社會的人差異很明顯，符合預期。
基因層次上，工業化社會現代人的腸道菌，有比較多分解聚糖（glycan）的基因（endo-4-O-sulfatase、SusD-like protein）。
相對地，古人和非工業化現代人的腸道菌，則有較多分解澱粉、肝糖（glycogen）的基因（carbohydrate-active enzyme，簡稱 CAZyme）；另外它們的可動遺傳因子也比較多（mobile genetic element，例如轉座子），也許在變動的環境下，有助於增加適應力。
但是不論工業化或非工業化社會的現代人，腸道菌配備對抗抗生素的基因，都明顯比古人更多。讓我們一瞥抗生素廣泛使用後，對腸道菌的影響。
上述兩項研究，不管論點有無道理，樣本都相當難得，肯定是酷炫的研究！
尼安德塔人與穿越時代的腸道菌！與古代人共生，是怎樣的微生物？
歐洲最早的智人時尚 Runway 在哪裡？在4.6萬年前的保加利亞啦
1. Yates, J. A. F., Velsko, I. M., Aron, F., Posth, C., Hofman, C. A., Austin, R. M., … & Warinner, C. (2021). The evolution and changing ecology of the African hominid oral microbiome Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(20).
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3. The surprising evolutionary history of our oral bacteria
4. Hajdinjak, M., Mafessoni, F., Skov, L., Vernot, B., Hübner, A., Fu, Q., … & Pääbo, S. (2021). Initial Upper Palaeolithic humans in Europe had recent Neanderthal ancestry. Nature, 592(7853), 253-257.
5. Prüfer, K., Posth, C., Yu, H., Stoessel, A., Spyrou, M. A., Deviese, T., … & Krause, J. (2021). A genome sequence from a modern human skull over 45,000 years old from Zlatý kůň in Czechia. Nature Ecology & Evolution, 1-6.
6. Wibowo, M. C., Yang, Z., Borry, M., Hübner, A., Huang, K. D., Tierney, B. T., … & Kostic, A. D. (2021). Reconstruction of ancient microbial genomes from the human gut. Nature, 1-6.
7. Ancient human faeces reveal gut microbes of the past
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