2019諾貝爾獎—生理或醫學獎：細胞如何面對缺氧？－盲眼的尼安德塔石器匠

2019 年的諾貝爾生理或醫學獎，得主為 3 位：William G. Kaelin Jr （哈佛大學）、Sir Peter J. Ratcliffe（牛津大學與法蘭西斯克里克研究所）、Gregg L. Semenza（約翰霍普金斯大學）。貢獻是：「發現細胞如何感應，以及適應氧氣供應（for their discoveries of how cells sense and adapt to oxygen availability.）」

發現超譯：

動物需要氧，把食物轉化為有用的能量。而氧濃度改變的時候，細胞將如何適應？

三位諾貝爾獎得主的發現是，氧濃度改變時，基因因應變化的分子機制。這些知識讓我們更加認識，氧濃度怎樣影響細胞代謝與生理功能；也提供對抗貧血、癌症，與其他疾病的策略。

〖氧氣濃度與紅血球生成素〗

動物面臨缺氧（hypoxia）的狀況時，紅血球生成素（erythropoietin，簡稱 EPO）這種賀爾蒙的表現會上升；而紅血球生成素基因表現的調控方式，被 Semenza 找到。

紅血球生成素多半表現在腎臟，然而，Semenza 與 Ratcliffe 爵士的研究都發現，不只腎臟，全身許多細胞都會對缺氧起反應，因此感應氧含量這項能力，是各種不同細胞普遍配備的。

〖HIF—調控紅血球生成素表現〗

Semenza 找到一種蛋白質複合體，會調控紅血球生成素基因的表現，稱作「缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor）」，簡稱 HIF。這類靠著接上 DNA 序列，以調控基因表現的蛋白質，叫作轉錄因子（transcription factors）；HIF 複合體有兩個蛋白質部分，HIF-1α 和 ARNT。

〖VHL—也影響缺氧反應〗

氧氣濃度高的時候，細胞中的 HIF-1α 很少；氧氣降低後，HIF-1α 增加，再接上 DNA 上的調控序列（所謂的 HRE），與快樂的夥伴們一起作用，讓紅血球生成素基因表現提高。

在缺氧的狀況下，HIF-1α 會受到保護；但是氧氣濃度正常的時候，HIF-1α 蛋白質會很快消逝，被 proteasome 摧毀（2004 年諾貝爾獎得主！）。即將遭到毀滅的蛋白質，會先被一種短短的胜肽 ubiquitin 標記，然後 proteasome 就會找上門摧毀它。

癌症學家 Kaelin Jr 那時研究一種遺傳性疾病「馮希伯-林道症候群（von Hippel-Lindau’s disease，簡稱 VHL disease)）」。癌細胞假如缺乏有用的 VHL 基因，低氧調控基因的表現將異常地高；但是如果配備正常的 VHL 基因，一切會恢復正常。由此推論，VHL 應該也牽涉在缺氧反應當中。

氧氣濃度正常下，會有一種蛋白質複合體將 ubiquitin 標記到 HIF-1α 蛋白質上，使蛋白質隨後被摧毀，而 VHL 是其中的一部分。Ratcliffe 戰隊的關鍵發現是，正常氧氣濃度下，VHL 和 HIF-1α 兩種蛋白質之間會發生蕉流，使得 HIF-1α 被摧毀。

〖VHL與HIF的蕉流〗

不同氧氣濃度下，VHL 與 HIF-1α 的蕉流是如何進行？

正常氧氣濃度下，HIF-1α 蛋白質在 2 個特定位置上，會被一種酵素 prolyl hydroxylases 加上羥基（hydroxyl groups，就是 -OH），稱作「prolyl hydroxylation」。此一標記會被 VHL 辨識，並連接到 HIF-1α 蛋白質上頭，導致 HIF-1α 隨後的毀滅。