盲眼的尼安德塔石器匠

誰是COVID-19的重症高風險群？部分需注意干擾素缺陷  原載於泛科學

今年 1 月起震撼世界的 COVID-19（也稱武漢肺炎、新冠肺炎），一開始在武漢時看似來勢洶洶，非常兇狠。不過現在已經知道，這種疾病對大多數感染者的殺傷力都不是太強，麻煩的是傳播能力強大；假如防疫措施不夠周密，能在不長的時間內感染大量人口，即使重症者的比例不高（即占總人口的比例更低），也將累積不少人數。

第一型干擾素。圖／取自 wiki

為什麼不同人感染病原體 SARS-CoV-2（應該稱為 SARS二世冠狀病毒，但是常被翻譯為新冠病毒）後症狀差異如此明顯？高齡、肥胖、心血管疾病的人重症機率明顯較高，不過多數老人最終仍能康復，卻也有些年輕人相當嚴重。

SARS二世顯然有多種致病方式。最近有兩項研究指出，第一型干擾素（type I interferon）的缺失，也許影響超過 10% 的重症患者。

這兩項研究的領導人都是洛克斐勒大學的 Jean-Laurent Casanova，他是研究遺傳變異與疾病關係的行家 。他主導的其中一篇論文報告：約 3.5% 重症者由於遺傳基因缺失，導致第一型干擾素生產不足。另一篇論文的發現更加驚人：高達 10% 重症者存在自體免疫抗體，會攻擊自己的干擾素。[1]

干擾素生產線有遺傳缺陷

第一型干擾素有很多款，是一群與免疫相關的細胞激素。有些人出於遺傳因素，製造干擾素先天就不如人。過往研究發現有些製造干擾素有瑕疵的人，感染流感等病毒後，發展為重症的機率也高。SARS二世病毒是否也是如此呢？

這項研究調查 659 位肺炎重症者，其中 13.9% 死亡；他們年紀介於 1 個月到 99 歲，74.5% 是男生，25.5% 女生。製造第一型干擾素的基因是已知的，因此研究者查看相關基因是否有所缺損。其中 113 人在 12 處相關基因位置上，至少有一處看起來可能有問題。[2] 

659 位感染者的年齡、性別、症狀資訊。圖／取自 ref 2

進一步實驗確認，這批可疑目標中至少有 8 個基因，24 處位置的遺傳變異，會讓基因無法正常作用。也就是說 659 位重症者中至少有 23 人，由於遺傳缺失而影響第一型干擾素製造，比例為 3.5%。

這 23 人的年齡介於 17 到 77 歲，各種祖源都有，因此第一型干擾素生產不足的問題，似乎不限於特定族群，而是全人類共通。遺傳與武漢肺炎症狀的關係，這是因果關係比較明確的第一個研究。

第一型干擾素生產線與作用上，部分可能有關的基因。圖／取自 ref 2

此一研究以外，最近有其他人以全基因組關聯性分析（GWAS），發現第 3 號染色體上有一段序列，和症狀嚴重的機率有關。而且奇妙的是，那段 DNA 可以追溯到數萬年前智人與尼安德塔人的混血。問題是儘管在統計上見到關聯性，那段 DNA 區域為什麼造成影響，仍毫無頭緒。

源自尼安德塔人的DNA，讓WARS嚴重機率增加？

扯後腿的自體免疫抗體

缺乏第一型干擾素，免疫作用受到影響十分合理，而 Jean-Laurent Casanova 主導的另一項研究，還發現干擾素被影響的另一種方式。 抗體是人體接觸入侵者以後，製造出來針對入侵者的武器。有時候抗體卻會攻擊自己的細胞、組織，把自己人當外人打，導致所謂的「自體免疫疾病」。已經知道極少數人的血液中，存在某些 IgG 中和抗體，會攻擊自己的第一型干擾素。

這項研究調查 987 位肺炎重症患者，和 663 位輕微到無症狀的感染者，病情嚴重時的血液樣本，以及疫情爆發前 1227 位健康人士的血液樣本。健康的 1227 人中，4 人具備會攻擊第一型干擾素的抗體，比例為 0.33%；可見沒有感染病毒的時候，已經有很低比例的人具備這類抗體。[4] 

抗體娃娃。圖／取自 giantmicrobes

沒大事的都沒有，出大事超過10%有 第一型干擾素有很多款，只要偵測到會攻擊任何一款干擾素的抗體就算數。如此一來，987 位重症者中高達 135 人擁有一種以上抗體，比例為 13.7%；其中至少 101 人的抗體確實能抑制第一型干擾素作用，比例為 10.1%。

有些專家懷疑這些針對干擾素的抗體，是因為感染病毒才出現。然而，免疫反應刺激 IgG 抗體生產至少要經過好幾天，從患者血液中偵測到抗體的時間推算，他們應該本來就具備這些抗體，和感染病毒無關。

其他實驗則證實這群人的抗體，不論在體外實驗或真正的人體內，確實有抑制干擾素的效果。最驚人的是 663 位輕微到無症狀者，0 人擁有抗體。

歸納如下：本來就有極低比例的人，擁有會攻擊第一型干擾素的抗體；感染 SARS二世之後沒大事的都沒有抗體，出大事的超過 10% 有抗體。

老人、男生，更危險！

為什麼有些人具備攻擊第一型干擾素的抗體，原因並不清楚；不過觀察指出，和性別、年齡非常有關係。

性別、症狀，和有無扯後腿自體免疫抗體的統計。圖／取自 ref 4

在沒有扯後腿抗體的重症者中，男生比例為 75%；有抗體的 101 人中則高達 95 人，比例達到 94%。擁有抗體的人年齡介於 25 到 87 歲，所以從小到老都可能有抗體；但是年紀大的人比例較高，超過 65 歲占 49.5%。

不同人感染 SARS二世的症狀差異很大，此研究提供一點合理的解釋，為什麼老人、男生重症的比例，比年輕人、女生更高。因為擁有攻打第一型干擾素抗體的人，老人、男生的比例，比年輕人、女生更高。不過他們平時沒有差異，都一樣健康，要感染病毒後才有影響。

年齡、症狀，和有無扯後腿自體免疫抗體的統計。圖／取自 ref 4

有些專家感到驚訝，因為女生比較容易出現自體免疫疾病，這兒卻是例外。形成這類抗體的原因，或許和 X染色體的性聯遺傳有關。女生有 2個 X染色體，每個 X染色體都有一半機率被關閉；男生只有 1 個X染色體，只要分配到一定會表現。不過目前這只是猜測，仍然缺乏可靠證據。

第一型干擾素影響超過10%重症

由 Jean-Laurent Casanova 主導的 2 項研究，都發現第一型干擾素缺失，會影響感染 SARS二世病毒後重症的機率。 一項研究發現 3.5% 重症者由於遺傳缺陷，會影響第一型干擾素的製造；另一項研究意外得知 10% 重症者，儘管製造第一型干擾素沒問題，卻擁有扯後腿的抗體。

這兩項研究各自找到第一型干擾素有問題的重症患者們，彼此條件沒有重複，也就是有扯後腿抗體的人沒有遺傳缺陷，遺傳缺陷者沒有抗體。研究的取樣母體不一，不適合直接相加，不過仍然能推論這是影響症狀的一大因素，超過 10% 重症與第一型干擾素有關。考量到重症者總比例很低，這方面影響不可小覷。

Jean-Laurent Casanova 與「一場大瘟疫（Un Grand Fléau）」畫像。圖／取自 洛克斐勒大學

第一型干擾素與 SARS二世病毒的關係值得繼續關注。根據上述發現，衍生出一些有應用價值的推論：

第一，第一型干擾素有缺陷的人，平時多半沒有健康問題，面臨 SARS二世病毒挑戰時才會顯現。

第二，沒有會攻打第一型干擾素抗體的人，感染後也可能發展為重症，但是有抗體的絕對是重症的超級高風險群，必需嚴加注意。

第三，康復者血液中擁有對抗 SARS二世病毒的抗體，抽血轉移給另一位病患也許有治療效果。但是假如康復者血液中也有攻擊第一型干擾素的抗體，輸血可能會很危險，必需排除。

第四，干擾素在感染初期是對抗 SARS二世病毒的重要武器，可是有抗體的人，給予第一型干擾素治療很可能無效。不過第一型以外，其他第二型、第三型干擾素也許仍然有用。

第五，由於遺傳缺陷而無法生產第一型干擾素的患者，給予第一型干擾素或許有效。

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誰是COVID-19的重症高風險群？部分需注意干擾素缺陷

1. Hidden immune weakness found in 14% of gravely ill COVID-19 patients

2. Zhang, Q., Bastard, P., Liu, Z., Le Pen, J., Moncada-Velez, M., Chen, J., … & Rosain, J. (2020). Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science.

3. Zeberg, H., & Paabo, S. (2020). The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neandertals. Nature.

4. Bastard, P., Rosen, L. B., Zhang, Q., Michailidis, E., Hoffmann, H. H., Zhang, Y., … & Manry, J. (2020). Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science.

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