滅亡萬年的尼安德塔人，他們的DNA對現代人有哪些影響？ 原載於泛科學
尼安德塔人下台這麼久，還是一直發揮在實質影響力！圖／取自 ref 3
尼安德塔人仍在影響現代人
如今非洲以外的人類，每個人的基因組都有約 2% 左右源於尼安德塔人。近來多項研究指出，這些來自遠古混血的 DNA，仍在對現代人產生各種影響。[1][2][3]
《尼安德塔人：尋找失落的基因組》-科學界30年第一手內幕揭秘
要如何得知尼安德塔 DNA 的作用？這需要大規模的比較。每個人基因組中來自尼安德塔混血的 DNA，總量相去不多，不過不同人的位置有異；基因組上同一個位置，有些人配備混血而來的尼安德塔版本，有些人則繼承自直系智人祖先。
藉由比較不同性狀特徵的人（例如高矮、胖瘦、有沒有糖尿病、心臟病、高血壓），DNA 配備智人祖先，或是尼安德塔版本的差異，可以藉此計算關聯性，研究幾萬年前與尼安德塔人混血，對現代人各種性狀的影響。最近發表的一篇論文，以取自阿爾泰，高品質的尼安德塔基因組為比較對象 [4]，做了十分詳盡的分析。[5]
研究尼安德塔混血對現代人性狀的影響，如此大規模的關聯性分析，樣本數目是很重要的，加入統計的樣本數愈多，通常愈能降低誤判的機率。此一新研究因此選擇新近建構，記錄大量英國人遺傳訊息的資料庫「UK Biobank」，篩選後仍有高達 112,338 位英國人用於分析；該資料庫另一個好處是，有完善的性狀記錄，最後有 136 項被用於比較。
每個人的基因組之間都大同小異，那些小小的差異中，有些源自尼安德塔混血，論文稱作「aSNPs（archaic single nucleotide polymorphisms）」。此次在統計上偵測到有差異的性狀中，超過一半與皮膚、毛髮有關，與之前的認知符合，不過靠著更詳細的資料庫，這回能執行更進階的分析。
英國人受尼安德塔 DNA 影響的性狀中，有許多與膚色和皮膚有關。圖／取自 ref 5
尼安德塔 DNA 具體上怎麼影響現代人？這是十分複雜的問題。一如現代人間的差異千變萬化，尼安德塔人彼此的差別，也很可能不會是鐵板一塊，帶給現代人的影響，又更難評估了。
被影響的有：頭髮、膚色、時型……
以髮色為例，很多疑似與紅髮有關的 aSNP，位於已知會影響現代人髮色的 MC1R 基因附近；之前研究過的 2 位尼安德塔人，MC1R 上的一個變異，也會造成紅髮的性狀 [6]；然而這樣的基因變異，卻不存在於其他尼安德塔人，包括這回分析的阿爾泰基因組。因此，也許來自尼安德塔人的 DNA，的確曾經影響現代人的髮色，創造過史前櫻木花道，只是紅毛尼安德塔人佔全體族群的比例並不高。
知名的紅毛智人代表：櫻木花道。圖／取自 蘋果日報
對膚色的影響也很微妙。一般說法是，尼安德塔人長居歐洲，陽光與紫外線的曝曬比非洲少，而較淡的膚色有助於吸收紫外線，製造更多維生素 D，因此對生存有利。所以當離開非洲的智人獲得尼安德塔 DNA 以後，那些使得膚色變淡的遺傳變異，容易在前進歐亞大陸北方的智人族群中成為主流，助其適應新環境。
這回確實偵測到許多 aSNP，和歐洲人的膚色變淡有關，不過有趣的是，卻也有一些與 BNC2 基因有關的 aSNP，效果是讓膚色變深。綜合來看，尼安德塔人的外貌應該不會只有一種樣貌，而是如現代人般有各種變化與組合。光憑有限的 DNA 資訊，要預測「尼安德塔人」的膚色、頭髮等外貌特徵，並不容易。
尼安德塔人生存的歐洲，日照模式與非洲不同，在膚色以外，另一個或許與此有關的特徵是時型（chronotype），也就是與晝夜節律、睡眠狀況有關的生理型態。這回找到最明顯的例子是 ASB1 基因，在緯度較高地區的現代人族群，配備尼安德塔版的比例也明顯較多。然而，ASB1 與日照，以及睡眠等相關行為表現，之間確實的關係目前仍不明朗。
ASB1 基因在各地智人族群的分佈狀態，黃色是繼承自智人祖先的版本，藍色是源自尼安德塔混血的版本。大致看來，緯度較高的地區，配備尼安德塔版本的比例也比較高。圖／取自 ref 5
尼安德塔 DNA 的實質影響力有多強？
由以上訊息我們知道，源自尼安德塔人的 DNA，確實會影響現代人，不過影響並不是有或沒有而已，還有程度高低之別；在智人基因組中，那 2% 左右的尼安德塔 DNA，造成的影響力有多少？
用於比較的 136 個性狀中，高達 130 個沒有顯著性差異，也就是說，源自智人祖先與尼安德塔人的 DNA，影響力各自符合其所占比例。剩下的 6 個中，有 2 個是尼安德塔 DNA 的影響力不如智人：容易曬黑（ease of skin tanning）、豬肉攝取（pork intake……？！論文沒有解釋）。
其餘 4 個尼安德塔 DNA 影響力超過智人的性狀，都與行為有關。影響睡眠型態的時型（chronotype）、影響心理狀態的寂寞（loneliness or isolation）、長達兩週缺乏熱情（frequency of unenthusiasm or disinterest in the last 2 weeks），以及是否抽煙（smoking status）。
某些尼安德塔 DNA，似乎與現代化社會中，智人沮喪的心理狀態有關。source：Pixabay
以上分析讓我們知道，幾萬年前與尼安德塔人的遠古混血，影響了現代英國人的許多特徵，像是皮膚狀態、膚色、髮色、心理等等。而藉由探討尼安德塔 DNA 與現代人特徵的關係，也能反過來間接推測，不同的尼安德塔人，個體之間應該存在許多差異，如現代人一般，他們也有多變的膚色、髮色等外貌性狀。
相關未必等於因果，基因型與表現型關聯不能過度解讀
看待這類研究，至少還有幾件事該有概念。首先，以上都是相關性的分析，兩件事之間相關，未必等於也有因果關係。基因型與表現型之間的關係十分複雜，光靠 DNA 無法證實什麼，一定還要有其他輔助實驗，才能釐清基因型如何影響表現型；知道確實的作用機制，才有機會建立因果關係。
再來，同樣的基因型，在不一樣的環境，受到不同的外在力量影響，造成的結果也常常不同。此一研究的相關性是建立於：源自尼安德塔人的少量 DNA，在現代英國族群的基因組中，受到英國當下環境的影響。不能直接應用於其他時空背景，如古代的英國，或是現在的台灣人。
反過來說，這些分析都是研究，少量處於智人基因組中的尼安德塔 DNA，對智人有什麼影響，至於它們對尼安德塔人自己的效果，或許和對智人的影響會很不一樣，這方面仍有太多未解之謎。至少我們不能直接用這些基因型，對智人性狀的影響，預測它們在尼安德塔人身上的表現。
這回也有分析尼安德塔 DNA 是否與英國人喝茶、喝咖啡有關，結果是沒有。圖／取自 這裡
最後，所有研究都有取樣的限制或偏差，偵測尼安德塔 DNA 對智人是否影響更是如此。這回論文分析了 136 個性狀，那麼我們知道的就是這 136 個性狀，在本次研究脈絡中的情形（比方說，尼安德塔 DNA 與喝咖啡、喝茶都無關），其他通通不知道（例如不在 136 個項目中的：會不會做瑜伽、打籃球）。
除此之外，論文也提到，這回找到的某些性狀，像是心理灰暗、抽煙，其他研究也有發現 [7] [8]，卻也有些不一致之處，如之前研究偵測到的肥胖，這次卻沒有 [9]。差異或許是統計採取的標準不一所致，也有可能是由於樣本本身的差異造成－接受醫療治療與否，造成性狀的改變，進而影響到關聯性的偵測。
這是很容易想像的：分析一群病人，或是分析一群沒病的人，結果勢必大不相同。假如只著重於遺傳變異和疾病的關聯性，也不會有機會得知尼安德塔 DNA，與髮色之類和疾病無關的特徵，之間會有牽連。
翻譯：尼安德塔人與現代疾病——《新蘇黎世報》專訪 Svante Pääbo
智人的未來
另一方面，也有愈來愈多古代 DNA 被定序成功，例如新近發表，來自文迪亞，不但是第二個高品質的尼安德塔基因組 [10]，親緣上也更接近與智人祖先混血的尼安德塔人，想必能帶來更多線索。
更多遺傳資訊、更好的分析方法，都能讓我們更加認識尼安德塔人，這種已經滅亡好幾萬年，其 DNA 卻仍繼續發揮實質影響力的智人近親。不過研究尼安德塔人，能對我們產生的更大意義，也許從來都是更進步的觀念、更宏觀的視野－克服狹隘的舊有偏見，總是能帶領智人，更上一層樓。
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1. Nédélec, Y., Sanz, J., Baharian, G., Szpiech, Z. A., Pacis, A., Dumaine, A., … & Sabourin, A. P. (2016). Genetic ancestry and natural selection drive population differences in immune responses to pathogens. Cell, 167(3), 657-669.
2. Quach, H., Rotival, M., Pothlichet, J., Loh, Y. H. E., Dannemann, M., Zidane, N., … & Deschamps, M. (2016). Genetic adaptation and neandertal admixture shaped the immune system of human populations. Cell, 167(3), 643-656.
3. McCoy, R. C., Wakefield, J., & Akey, J. M. (2017). Impacts of Neanderthal-introgressed sequences on the landscape of human gene expression. Cell, 168(5), 916-927.
4. Prüfer, K., Racimo, F., Patterson, N., Jay, F., Sankararaman, S., Sawyer, S., … & Li, H. (2014). The complete genome sequence of a Neanderthal from the Altai Mountains. Nature, 505(7481), 43-49.
5. Dannemann, M., & Kelso, J. (2017). The Contribution of Neanderthals to Phenotypic Variation in Modern Humans. The American Journal of Human Genetics, 101(4), 578-589.
6. Lalueza-Fox, C., Römpler, H., Caramelli, D., Stäubert, C., Catalano, G., Hughes, D., … & De La Rasilla, M. (2007). A melanocortin 1 receptor allele suggests varying pigmentation among Neanderthals. Science, 318(5855), 1453-1455.
7. Sankararaman, S., Mallick, S., Dannemann, M., Prüfer, K., Kelso, J., Pääbo, S., … & Reich, D. (2014). The genomic landscape of Neanderthal ancestry in present-day humans. Nature, 507(7492), 354-357.
8. Vernot, B., & Akey, J. M. (2014). Resurrecting surviving Neandertal lineages from modern human genomes. Science, 343(6174), 1017-1021.
9. Simonti, C. N., Vernot, B., Bastarache, L., Bottinger, E., Carrell, D. S., Chisholm, R. L., … & Li, R. (2016). The phenotypic legacy of admixture between modern humans and Neandertals. Science, 351(6274), 737-741.
10. Prüfer, K., de Filippo, C., Grote, S., Mafessoni, F., Korlević, P., Hajdinjak, M., … & Reher, D. (2017). A high-coverage Neandertal genome from Vindija Cave in Croatia. Science, eaao1887.
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