冠狀病毒常有突變，多數卻無法傳染 原載於新公民議會
COVID-19（武漢肺炎、新冠肺炎）全世界感染幾十億人口以後，它的病原體 SARS二世冠狀病毒（SARS-CoV-2）已經發展出不少變異。除了少數特例，病毒突變的速度似乎不快，不過這只是表面上看到的結果。一項研究發現，感染後病毒其實常常產生新突變，遺傳有別的病毒們，在同一位宿主體內共存是常態；但是在傳染給下一個人的時候，大部分變異無法轉移。
SARS-CoV-2 within-host diversity and transmission
研究對象來自英國第一波疫情，93 個無記名和 1173 位有症狀的感染者，總共定序 1390 個樣本。主要希望回答的問題是：同一位感染者體內，病毒有多少多樣性？傳染給下一個人時，轉移多少病毒及其多樣性？
要回答上述問題，技術上並不容易。想要知道一位感染者體內的病毒有多少遺傳變異，各佔多少比例，必需正確定序樣本內所有 RNA 片段，計算每一種可能突變的比例。可是定序有一定的出錯機率，因此見到的「突變」，也可能只是人為偏差。論文花了不少篇幅，闡述如何避免潛在的問題。
一個人感染時，進入體內的病毒應該都是一樣的，假如取樣中見到不同變異，極可能是病毒在這個人體內突變所致。分析發現，多數感染者的體內，都存在不只一種遺傳型號，2 種、3 種都很常見；因此病毒發生突變，在同一位宿主的體內共存，可謂常態。
但是也要考慮到，也有可能同時感染兩種以上病毒，或是樣本遭到汙染。對這方面的疑慮，論文分析後認為，汙染和多次感染的比例非常低，應該只有 1 到 2%。所以大部分宿主體內的病毒遺傳多樣性，皆為新突變造成。
然而，這麼多新突變，傳染時轉移成功的機率卻不高。即使大部分感染者體內共存多款病毒，被這個人傳染的下一位，往往只能偵測到其中一款；表示病毒傳播時，如同通過狹窄的瓶頸一般，大多數新突變無法轉移到下一位宿主。
此一研究沒有特別討論，不過已知的另一項觀察是：感染者傳染給下一位的比例很低。少數傳染源造成大部分感染，大部分感染者，其實都沒有再傳染給別人。
綜合起來可以推論，病毒在眾多宿主體內，其實有不少新突變誕生，但是只有少數感染者能傳染給下一個人；而少數成功的傳染源，又只有少量病毒能通過窄門，順利轉移到下一個人。
在這個過程中，病毒曾經突變產生的遺傳多樣性，大部分都喪失了，難以持續累積。這也是事後看結果，大多數時候病毒累積突變的數量都不多的一大原因。
另一個原因是，新突變不容易留下來。這部分牽涉一些分子演化學的分析。
生物以 DNA，部分病毒如冠狀病毒以 RNA 承載遺傳訊息。3 個核苷酸（DNA 或 RNA）組成一個密碼子，密碼子又對應一個氨基酸，許多氨基酸合在一起形成蛋白質。總共有 61 個密碼子，對應 20 個氨基酸；因此有時候核苷酸突變，會導致氨基酸改變，有時候卻又不變。
基本假設是，核苷酸突變使得氨基酸變或不變，機率沒有差別；但是改變若是有利或有害，將受到天擇影響，新突變留下的機率有差。比較基因序列改變（dN）以及沒有改變的數值（dS），便能推論基因是否傾向變化。
如果改變有利，新變異的存在感增加，稱為「正向選汰」，dN/dS 的比值便會大於 1。相反地，假如是改變有害，遭到天擇淘汰的「淨化選汰」，dN/dS 比值將小於 1。比值等於 1 的話，意謂雙邊力量持平，算是中性。
根據蒐集樣本計算的結果是，所有基因的 dN/dS 為 0.55，感染關鍵的 S蛋白質為 0.60。看來在演化上，SARS二世冠狀病毒更傾向在 RNA 改變時，保留原本的氨基酸。 然而，改變某些位置似乎可以接受，甚至更受歡迎。
不同樣本的 S蛋白質上，總共有 30 個導致氨基酸改變的新突變，其中 3 處：L5F、G446V、A879V，都在不同宿主獨立出現。體外測試指出，L5F 能提升傳染力，而 G446V 和 A879V 有助於對付某些抗體。
依照上述分析，SARS二世冠狀病毒演化時的主要力量，是避免改變的淨化選汰，這也是觀察到突變累積不多的另一個原因。不過仍有少數突變，重複誕生在關鍵的有利位置，容易留存下來。
由這項研究看來，病毒儘管常常產生新突變，大部分卻無法傳播，擴散開來的機率不高。如今見到的眾多突變們，事實上是極大量突變中，非常少數通過窄門的勝利者。
那麼去年底被注意到，在英國、南非、巴西各自誕生的三款新型病毒又是怎麼回事？和近親相比，它們一次就配備大概 17 個新突變，這是如何累積的？
至今最合理的解釋是，那些很多突變的病毒品系們，是在同一個人體內，長期感染後醞釀而成。結合這回的新研究大膽揣測，同一個人長期感染，避免經歷傳染時的窄門，更能保留曾經產生的新突變，加快病毒改變累積的速度。
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