盲眼的尼安德塔石器匠

鼠疫桿菌：伴隨人類5000年的死神  原載於泛科學

大規模傳染病一直伴隨在人類左右，近幾年令大家印象深刻的就有SARS、禽流感、狂犬病、伊波拉、MERS、登革熱等等，而衛生條件不佳的古代，致命的傳染病更是相當普遍。講到歷史上的傳染病，絕不可能忽略鼠疫桿菌（Yersinia pestis）。

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儘管外貌恐怖，不過這位不是死神，而是歐洲黑死病年代的「鳥嘴醫師」，這身行頭是他們對抗疾病的裝備。

超越成吉思汗的人類毀滅者

鼠疫桿菌是種細菌，它有一個460萬對鹼基長的環形染色體，以及3個質體：pCD1、pPCP1、pMT1。根據歷史記載，鼠疫桿菌肆虐已有 1500年，確定有過3波疫情大爆發，每次都死掉幾千萬人。第一次的查士丁尼瘟疫（Plague of Justinian）距今約1500年，主要發生在歐洲，嚴重削弱了拜占庭帝國的實力。

第二次就是赫赫有名的黑死病（Black Death），600多年前疫情高峰時，沒幾年就消滅了當時超過3分之1的歐洲人口；起源自中國南方，在1894年最嚴重，蔓延到全世界的第三次大爆發，距今並沒有太久，這波疫情最後導致千萬人以上死亡。

Johannes Krause率領的團隊在2011年時，從倫敦的黑死病死者身上，定序出當時的鼠疫桿菌基因組，發現與現在的菌株比起來，鼠疫桿菌的DNA序列幾百年來幾乎沒有改變[1]。這篇論文用那時所有已知菌株，估計鼠疫桿菌共同祖先的年代，大約是在668到729年前，不比黑死病更早多少，因此懷疑1500年前的查士丁尼瘟疫，也許不是鼠疫桿菌造成。

人究竟是誰殺的？研究古代DNA的技術進展，讓科學家能直接從古代樣本中尋找答案。爭議在2014年獲得解答，兩個團隊從西元6世紀的樣本中，確認鼠疫桿菌存在，證實它們確實是查士丁尼瘟疫的真兇[2][3]。

比歷史記載更古老

殺人效率不遜成吉思汗、暴坊將軍、米花死神的人類毀滅者－鼠疫桿菌，是如何起源，又怎樣演化，才成為令傑森與佛萊迪都汗顏的殺人魔王？繼黑死病與查士丁尼瘟疫的研究之後，今年Eske Willerslev領軍的論文，把目標擺在歐亞大陸的青銅時代，也就是距今3000到5000年前。

這篇論文更詳細的介紹：

鼠疫桿菌在歐亞大陸已經存在5000年

從歐洲到中亞，7個青銅時代樣本的地點、所屬文化與估計年代。

這個研究看來是Eske Willerslev團隊大計劃中的一部份，他們之前定序了青銅時代，位於歐洲、西亞、中亞各地101具人類遺骸的基因組，研究當時人類的遷徙與遺傳史 [4]。新的論文則是發現這101個人中，有高達7位感染過鼠疫桿菌，意謂比歷史記載的1500年前更早，早在將近5000年前，鼠疫桿菌已經開始感染人類[5]。

鼠疫桿菌最接近的親戚是Y. pseudotuberculosis，不過沒有pPCP1與pMT1這2個質體。把Y. pseudotuberculosis及已知所有鼠疫桿菌的菌株，包括年代在3700與2700年前，這回7個古代樣本中品質最好的2個，擺在一起分析親緣關係的結果是，全部鼠疫桿菌都被歸在同一群，2個最古老的菌株位於這群的最根部，而所有Y. pseudotuberculosis都被分到外面。

鼠疫桿菌與Y. pseudotuberculosis各菌株的親緣關係。右邊的樹，紅色是自成一群的鼠疫桿菌，黑色箭頭指的是2700與3700年前的最古老菌株，藍色是Y. pseudotuberculosis。左邊的樹，只有鼠疫桿菌的部分。

確定大家的關係以後，就可以估計彼此分家的年代。所有鼠疫桿菌共同祖先是在5783年前，不比最早已知感染人類的時間點，也就是5000年前更早多少。鼠疫桿菌和Y. pseudotuberculosis是在54735年前分開，Y. pseudotuberculosis主要感染對象是跳蚤，也會感染人類，但不像鼠疫桿菌一樣致人於死，這段漫長的時間裡，想必發生過某些事，才讓鼠疫桿菌從Y. pseudotuberculosis般的跳蚤剋星，轉型成殺人如除草的死神。

沒有坐騎的青銅時代死神

這些古早的鼠疫桿菌殺傷力如何？有55個重要的致病基因，7個古代菌株已經擁有了絕大部分，因此當時的人碰上它們，多半仍是必死無疑，不過年代較早（3700年前）的6個樣本，倒是沒有Yersinia murine toxin（ymt）這個基因。鼠疫桿菌要靠ymt才能把跳蚤當作載體，藉由老鼠散佈到更大的範圍，直到3000年前青銅時代結束時，鼠疫桿菌才獲得這張搭便車的車票。

ymt位於鼠疫桿菌的pMT1質體上。比較老的6個樣本中，pMT1質體都少掉包含ymt在內的一段序列，這段序列兩邊各有一個轉位子（transposable element），因此當初可能是靠著水平基因轉移（horizontal gene transfer）獲得。從所有鼠疫桿菌菌株都帶有ymt基因看來，這個能讓跳蚤成為載體的基因，對鼠疫桿菌應該甚為有利，才會在獲得ymt以後，沒多久就散佈到整個族群。

鼠疫桿菌要等到3000年前，才確定可以透過跳蚤傳播。

鼠疫桿菌致病的方式主要有3種，肺鼠疫（pneumonic plague）直接透過人傳人傳染，腺鼠疫（bubonic plague，黑死病主要就是它）與敗血性鼠疫（septicemic plague）則藉由跳蚤作為載體傳播。鼠疫桿菌需要一個叫作pla的基因，才能造成肺鼠疫和腺鼠疫。

pla與ymt一樣位於質體，不過是另一個pPCP1質體。pla的蛋白質產物在259號位置上的氨基酸，要從isoleucine突變成theronine，才能造成腺鼠疫，但至少在3個古代樣本中，都缺乏這個關鍵突變，所以這些菌株可能只能引發肺鼠疫。

從跳蚤剋星到殺人魔王

由已知資訊推論，鼠疫桿菌是在約55000年前，與Y. pseudotuberculosis分開，幾萬年中獲得了2個質體pPCP1與pMT1，還有許多致病基因；大概在5800年前，誕生了所有菌株的共同祖先。從各個地點、不同年代的7個樣本可知，鼠疫桿菌在青銅時代的歐亞大陸各地，已經普遍存在。

由已知資訊拼湊而成的鼠疫桿菌演化史，除了ymt與pla之外，還有幾個基因突變，可能也對鼠疫桿菌的傳播與致病能力有影響。

第一個確定感染的病患出現在將近5000年前，比歷史記載提早3000年以上。當時的鼠疫桿菌已經配備大部份致病基因，應該足夠致命，不過仍不能搭跳蚤便車，也無法造成腺鼠疫，所以傳染能力有限，要等到3000到3700年前間的某個時候，先獲得ymt基因，3000年內再有了pla的關鍵突變，鼠疫桿菌才成為後來查士丁尼瘟疫與黑死病時，那副縱橫天下的樣子。

鼠疫幾千年來對人類的經濟、科技、社會、思想等方面影響非常劇烈，文學中也有不少大規模傳染病的影子。薄伽丘成書於黑死病時期的《十日談》，背景就安排在一場瘟疫蔓延時；卡繆的代表作，甚至直接就叫作《鼠疫》；蔡明亮的電影《洞》，更是透過傳染病，把人與人之間的情感，演繹的精彩無比。

儘管鼠疫桿菌已經感染人類超過5000年，我們卻直到100多年前才認識它們。歷史上好幾次瘟疫，讓當時的人覺得世界末日已經降臨，生在這個時代也許有不少煩惱，不過不但不用擔心得到鼠疫死掉，還能好整以暇的逐步揭開鼠疫桿菌的奧秘，仔細想想，比起古代，現代人擁有的，恐怕不只是微小確定的幸福而已。

參考資料：

1. Bos, K. I., Schuenemann, V. J., Golding, G. B., Burbano, H. A., Waglechner, N., Coombes, B. K., … & Krause, J. (2011). A draft genome of Yersinia pestis from victims of the Black Death. Nature, 478(7370), 506-510.

2. Wagner, D. M., Klunk, J., Harbeck, M., Devault, A., Waglechner, N., Sahl, J. W., … & Poinar, H. (2014). Yersinia pestis and the Plague of Justinian 541–543 AD: a genomic analysis. The Lancet Infectious Diseases, 14(4), 319-326.

3. Harbeck, M., Seifert, L., Hänsch, S., Wagner, D. M., Birdsell, D., Parise, K. L., … & Scholz, H. C. (2013). Yersinia pestis DNA from Skeletal Remains from the 6th Century AD Reveals Insights into Justinianic Plague. PLoS Pathogens, 9(5).

4. Allentoft, M. E., Sikora, M., Sjögren, K. G., Rasmussen, S., Rasmussen, M., Stenderup, J., … & Sablin, M. (2015). Population genomics of Bronze Age Eurasia. Nature, 522(7555), 167-172.

5. Rasmussen, S., Allentoft, M. E., Nielsen, K., Orlando, L., Sikora, M., Sjögren, K. G., … & Willerslev, E. (2015). Early Divergent Strains of Yersinia pestis in Eurasia 5,000 Years Ago. Cell, 163(3), 571-582.

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