赫赫有名的鼠疫桿菌(Yersinia pestis),歷史上至少有3波超級疫情爆發。第一次的查士丁尼瘟疫,約發生在1500年前的東歐拜占庭帝國;第二次就是知名的黑死病,大概出現在600多年前的歐洲;最後一次距今不久,19世紀中起源自中國南方,主要疫情在1894年,後來擴散至全世界,前後延續百餘年。死神般的鼠疫桿菌,是如何起源與演化的?

Early Divergent Strains of Yersinia pestis inEurasia 5,000 Years Ago

鼠疫 via 這裡

 

2015年這個論文,在年代介於約3000到5000年前,歐亞大陸上跨越歐洲、西亞、到中亞的101位古代人當中,尋找鼠疫桿菌的蹤影,結果在其中7位身上發現鼠疫桿菌的DNA片段,意謂比歷史記載的1500年前更早,早在將近5000年前,鼠疫桿菌已經開始感染人類。

 

算是這個研究的延續:

歐亞大陸青銅時代的族群歷史

 

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7位偵測到鼠疫桿菌的青銅時代(3000到5000年前)人,位於歐亞大陸西部的位置。

 

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7個鼠疫桿菌樣本的古代DNA定序資訊。

 

鼠疫桿菌有一個環形染色體,以及3個質體pCD1、pPCP1、pMT1。鼠疫桿菌在世界上最接近的親戚是Y. pseudotuberculosis,不過這位近親沒有2個質體:pPCP1與pMT1,這是兩者明顯的區別。

 

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鼠疫桿菌的一個環形染色體,以及3個質體pCD1、pPCP1、pMT1。

 

從7位古代人取得的鼠疫桿菌樣本中,有2位的品質最好,分別是3700年前的「RISE505」與2700年前的「RISE509」,都位於現在的俄羅斯中亞地區。把2個古代樣本與其他鼠疫桿菌,以及Y. pseudotuberculosis的各菌株擺在一起,分析親緣關係顯示,全部鼠疫桿菌都被歸在同一群,所有Y. pseudotuberculosis都被分到外面,而2個最古老的樣本「RISE505」與「RISE509」,則是位於鼠疫桿菌這群的最根部。

 

f5  

鼠疫桿菌以及Y. pseudotuberculosis親緣關係,藍色是Y. pseudotuberculosis,紅色是鼠疫桿菌,黑色箭頭指的是2個最古老的鼠疫桿菌樣本「RISE505」與「RISE509」。左下的樹是只看鼠疫桿菌的部分。

 

估計彼此分化的年代,鼠疫桿菌和Y. pseudotuberculosis是在約54735年前分開(比智人離開非洲還晚),而目前所有已知的鼠疫桿菌菌株,共同祖先是在5783年前。

 

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各菌株的分化年代,所有鼠疫桿菌是5783年前鼠疫桿菌和Y. pseudotuberculosis54735年前

 

鼠疫桿菌具備一堆基因幫助它們感染宿主,偵測這7個古代鼠疫桿菌中的55個致病基因後發現,它們已經擁有了絕大多數的致病基因,除了一個叫作「Yersinia murine toxinymt)」例外,ymt基因能夠讓鼠疫桿菌以跳蚤作為載體,擴散到更大範圍。這7個樣本中,比較老的6個(次老的是3700年前)都沒有ymt,要一直等到最年輕,約3000年前的樣本才出現。

 

 f7    

pMT1質體的構造,ymt基因位於箭頭指的1位置;比較老的6個樣本中,都沒有箭頭指的2與3之間這一整段。

 

目前所有已知的鼠疫桿菌菌株都有ymt基因,ymt位於pMT1質體上,推論當初是由水平基因轉移獲得,也就是說,鼠疫桿菌誕生後的幾千年,已經配備大部分致病基因,卻無法利用跳蚤傳播,而獲得ymt之後,短時間內就擴散到整個族群。

穿越物種的水平基因轉移

 

鼠疫桿菌致病的方式主要有3種,肺鼠疫(pneumonic)直接透過人傳人傳染,腺鼠疫(bubonic,就是造成黑死病的那款)與敗血性鼠疫(septicemic)則藉由跳蚤作為載體傳播。另一個與致病有關的基因plasminogen activatorpla),位於pPCP1質體,假如沒有這個基因,鼠疫桿菌就沒辦法造成肺鼠疫和腺鼠疫。

 

f8

pPCP1質體的構造,pla基因位於箭頭指的4位置。

 

目前已知的鼠疫桿菌菌株,和其中一個古代樣本,都沒有pla基因,可見鼠疫桿菌在某些狀況下會丟掉pla。有趣的是,pla的蛋白質產物,在259號氨基酸上的isoleucine要突變成theronine,才能造成腺鼠疫,然而至少在3個古代樣本中,都缺乏這個關鍵突變。

 

用已知資訊可以推論出鼠疫桿菌的演化史。鼠疫桿菌在約55000年前,與Y. pseudotuberculosis分開,幾萬年來獲得了2個質體pPCP1與pMT1,還有許多致病基因;大概在5800年前,誕生了目前所有已知菌株的共同祖先,將近5000年前,出現第一個確定的病患。

 

f9  

由已知資訊整理出的鼠疫桿菌演化史。

 

由101個人中有7位染病可知,鼠疫桿菌比歷史記載的1500年前更早,在青銅時代的歐亞大陸各地已經普遍存在。不過一開始的鼠疫桿菌儘管致命,卻無法利用跳蚤傳播,也不能造成腺鼠疫,要等到3000到3700年前某個時候,獲得ymt基因,以及3000年內的pla關鍵突變,才成為我們所熟悉的,那個在人類歷史上不輸暴坊將軍、米花死神、成吉思汗的人類毀滅者之一。

 

影響鼠疫桿菌與跳蚤關係的,不只ymt一個基因,另一個基因「ureD」也有影響,不過這個論文中完全沒有提到。有關ureD可以參考這篇文章(感謝秦紀維提供):

Evolution of a Superpathogen

 

《Nature》新聞:

Bronze Age skeletons were earliest plague victims

《Science》新聞:

Bronze Age plague wasn't spread by fleas

LiveScience新聞:

Plague Began Infecting Humans Much Earlier Than Thought

 

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